نویدبخش شروع جدید به ویرایش ژنهای انسانی


تصویری از یک بیمار در رختخواب با حضور سه پزشک.
بزرگنمایی / ریچارد واتکینز 49 ساله (در رختخواب) از عوارض ناشی از بیماری سلول داسی رنج می برد.

ژن درمانی سابقه طولانی و گاه دشواری دارد. بسیاری از اختلالات ژنتیکی انسان را می توان در مشکلات یک ژن جستجو کرد و این آنها را به یک هدف وسوسه انگیز برای اصلاح تبدیل می کند. اما کسی در یک مطالعه ژن درمانی خیلی زود که کل زمینه را به عقب بازگرداند ، درگذشت. و با وجود رویکرد بسیار محتاطانه تر ، خطرات هنوز هم قابل توجه است ، زیرا در سال جاری دو مرگ در دادگاه رخ داده است.

اما برای محققان این حوزه و کسانی که از بیماری های ژنتیکی رنج می برند ، این هفته امیدوار است که وعده طولانی تأخیر در این زمینه در نهایت محقق شود. در یک کنفرانس علمی مجازی ، گروهی نتایج یک مطالعه ایمنی بزرگ را ارائه دادند که در آن 50 نفر از 52 بیمار توانستند درمان هموفیلی را متوقف کنند. و یک مقاله جداگانه استفاده از ویرایش ژن CRISPR و پیوند سلول های بنیادی خون برای درمان موفقیت آمیز بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل یا اختلال مرتبط را توصیف می کند.

ترمیم لخته شدن

آزمایش هموفیلی معمول ترین اقدامات ژن درمانی در اوایل سال است. در این حالت ، بیماری به دلیل نقص در یک ژن ایجاد می شود ، بنابراین تهیه نسخه جدید به سلول ها ، مشکل را برطرف می کند. و از آنجا که پروتئین رمزگذاری شده توسط این ژن در خون گردش می کند ، برای اصلاح امور لازم نیست جمعیت کوچک و بالقوه سختی برای رسیدن به سلولها را هدف قرار دهید – هدف قرار دادن یک کپی جدید از ژن به هر سلول که می تواند پروتئین به بدن صادر کند. خون کار خواهد کرد

در این حالت ، ژن معیوب پروتئینی به نام فاکتور IX تولید می کند که بخشی از آبشار است و لخته شدن را امکان پذیر می کند. افرادی که دارای ژن ناقص فاکتور IX هستند ممکن است تزریق خالص انجام دهند ، اما باید هر هفته تکرار شوند و بسیار گران هستند. ژن درمانی نوید بخشیدن به نیاز آنها را می دهد. روش مورد استفاده در مطالعه جدید شامل استفاده از ویروسی حامل ژن فاکتور IX برای آلوده سازی سلولهای کبدی است. ویروس در ژنوم سلولهای آلوده ادغام شده و یک نسخه دائمی از ژن عامل عملکرد IX در اختیار آنها قرار می دهد.

طبق خلاصه ای از ارائه جلسه ، آزمایش فاز III شامل 52 بیمار بود و 50 نفر از آنها درمان را انجام دادند. با گذشت شش ماه از تزریق ویروس ، سطح فاکتور IX در این بیماران تا حدی افزایش یافته بود که خطر خونریزی مشابه با پایین آمدن جمعیت عمومی را داشتند. این سطح در گروه هموفیلی بسیار خفیف طبقه بندی می شود و نیازی به درمان ندارد. عوارض جانبی عمدتا شامل پاسخ ایمنی به ویروس است که با استروئیدها درمان می شود.

هر دو بیمار که به درمان پاسخ ندادند به دلیل قرار گرفتن در معرض ویروسی که برای قرار دادن ژن جایگزین استفاده می شود ، دارای مشکلات ایمنی نیز بودند. در یکی از آنها ، ویروس در هنگام انتقال ویروس که باید متوقف شود ، یک پاسخ ایمنی شدید ایجاد می کند. مورد دوم آنتی بادی های بسیار بالایی داشت که ویروس را خنثی می کند. اما 40 درصد از بیماران دیگر نیز قبلاً در معرض ویروس بودند و این در طول مطالعه مشکلی ایجاد نکرد.

ویرایش کم خونی ها

مطالعه دوم در مورد ژن درمانی به طور قابل توجهی کوچکتر بود و درمان بسیار پیچیده تر بود. این مورد بر روی دو نوع کم خونی متمرکز است ، جایی که جهش های اصلی تا حدی از مالاریا محافظت می کنند: کم خونی سلول داسی شکل و نوعی β-تالاسمی. آنها عملکرد گلبول های قرمز خون را تغییر داده و باعث مشکلات جدی در سلامتی می شوند. β-تالاسمی به یکی از ژن های هموگلوبین آسیب می رساند ، در نتیجه تولید شدید شدید می شود. افراد مبتلا به بیماری سلول داسی شکل هموگلوبین تولید می کنند که پلیمرهایی را تشکیل می دهد و منجر به تغییر شکل گلبول های قرمز خون می شود.

اگرچه درمان β-تالاسمی با ژن درمانی مشابه با بیماری هموفیلی امکان پذیر است – فقط یک نسخه جایگزین از ژن معیوب تهیه کنید – این لزوما در کم خونی سلول داسی کار نمی کند ، که فرم تغییر یافته ای از هموگلوبین را تولید می کند. یکی از ایده هایی که برای درمان این کم خونی ها در نظر گرفته می شود ، فعال سازی ژن هموگلوبین جنین است. این تمایل بیشتری برای اکسیژن دارد ، که به آن اجازه می دهد اکسیژن را از فرم بزرگسالان در جفت جذب کند. اما در طی چند سال پس از تولد از مطالعه خارج شده است.

این خروج تا حدی توسط پروتئینی به نام BCL11A واسطه می شود. بنابراین ، در تئوری ، اگر BCL11A را از بین ببرید ، می توانید ژن های هموگلوبین جنین را فعال کنید. متأسفانه خلاص شدن از آن آسان نیست ، زیرا در سلولهای دیگر عملکردهای اساسی را انجام می دهد.

برای دور زدن این مشکل ، محققان کار جدید سلولهای بنیادی خون را از بیماران مبتلا به β-تالاسمی و بیماری سلول داسی دریافت کردند. سپس آنها تحت ویرایش ژن CRISPR قرار گرفتند ، که قطعه ای از DNA را که برای فعال کردن BCL11A در گلبول های قرمز ضروری است حذف کرد. آنچنان که انتظار داشتید موثر نبود اما به سطوحی رسید که حدود 80 درصد از نسخه های BCL11A ویرایش شده بود. و هنگامی که این سلولهای بنیادی ویرایش شده سلولهای قرمز خون را در این فرهنگ تشکیل می دهند ، سطح بالایی از هموگلوبین جنین را تولید می کنند.

آزمایش بالینی واقعی شامل یک روش پرخطر بود: سلولهای بنیادی خون دو بیمار ، یکی با β-تالاسمی ، دیگری با بیماری سلول داسی شکل ، حذف شد. سپس سلول های بنیادی اصلاح شده ژنتیکی تزریق می شود و به بیماران اجازه می دهد با استفاده از آنها خونرسانی جدیدی ایجاد کنند. این یک روش بسیار تهاجمی است و نیاز به پشتیبانی پزشکی گسترده دارد. هر دو دچار حوادث شدیدی بودند که در طی بهبودی به درمان نیاز داشتند. مشخصات یکی از شرکت کنندگان در این فرایند می تواند به شما کمک کند توضیح دهید که چرا کسی ریسک می کند.

عالی نیست ، اما خوب است

برای هر دو بیمار کارساز بود. برای بیمار مبتلا به tha-تالاسمی ، سطح هموگلوبین جنین حدود 30 میلی گرم در لیتر قبل از عمل بود و به تدریج افزایش یافت تا اینکه پس از آن به 1300 گرم در لیتر در سال رسید. برای بیمار سلول داسی شکل ، هموگلوبین جنین نیمی از کل یک سال پس از عمل را نشان می دهد. مقدار هموگلوبین سلول داسی شکل بر این اساس کاهش می یابد. آخرین بیمار سالانه به طور متوسط ​​هفت رویداد عروقی شدید داشت که بیش از سه مورد معمولاً بستری بودند. پس از عمل ، او فقط سه نفر داشت که احتمالاً همه مربوط به دوره نقاهت بود.

در حالی که از زمان شروع مطالعه فقط دو بیمار از حد سالانه عبور کرده بودند ، هشت بیمار دیگر از دریافت همان درمان دوره سه ماهه را پشت سر گذاشته بودند. اگرچه مقاله به جزئیات نمی پردازد ، اما این نشان می دهد که نتایج “تا حد زیادی با یافته های دو بیمار توصیف شده در اینجا مطابقت دارد”.

“خارج از هدف”

دلایلی وجود دارد که باعث می شود این روش بیماران را به طور کامل به هموگلوبین جنین سوق ندهد. برای مبتدیان ، ویرایش ژن 100 درصد موثر نبود. با این حال ، فعالیت آن توسط عواملی غیر از پروتئین هدف تنظیم می شود و فعال شدن آن مانع اشکال دیگر هموگلوبین نمی شود. این مشکلی در مورد ß-تالاسمی نیست ، زیرا جهش به سادگی تولید هموگلوبین طبیعی را ایجاد می کند. اما این بدان معناست که یک فرم تغییر یافته همچنان در بیماران سلول داسی شکل تولید می شود. عامل اصلی این است که در اطراف آن یک شکل کاملاً طبیعی وجود دارد تا از تشکیل پلیمرهای هموگلوبین جلوگیری کند.

یکی از مهمترین نگرانیهای CRISPR این است که ویرایش آن همیشه با دنباله درست انجام نمی شود. گاهی اوقات ویرایش های “خارج از هدف” وجود دارد. در این مورد ، محققان آزمایشاتی را برای شناسایی تجدیدنظرهای غیر هدف با استفاده از سلولهای کشت شده انجام دادند و هیچ موردی پیدا نکردند. این بدان معنا نیست که یک مورد نادر در کسانی که به بیماران مراجعه می کنند راه پیدا نکرده است ، اما احتمال آن را بسیار کمتر می کند.

هیچ یک از اینها بدان معنی نیست که از این رویکرد خاص در ژن درمانی به طور گسترده ای استفاده خواهد شد (اگرچه ممکن است شما دو شرکت پشت سر آن باشید). از یک طرف ، تعدادی از رویکردهای دیگر قبلاً برای آزمایش تأیید شده است و در بعضی موارد در حال حاضر در بیماران استفاده می شود. و همه آنها به آزمایشات ایمنی و کارایی اضافی زیادی نیاز دارند. هر دو روش به مراقبت های پزشکی کافی احتیاج دارند که هرگز معمول نخواهند بود.

اما نتایج نشان می دهد که پس از یک مکث گسترده و ضروری برای کمک به شناسایی و رفع مشکلات ایمنی ، ژن درمانی بار دیگر در حال پیشرفت است. در سال های بعد ، زیست شناسان تعدادی ابزار اضافی تولید کرده اند که توانایی موثرتر کردن آن را دارند.

NEJM ، 2020. DOI: 10.1056 / NEJMoa2031054 (برای DOI).


منبع: khabar-tak.ir

دیدگاهتان را بنویسید

Comment
Name*
Mail*
Website*